генерация кислорода
Окислительный стресс - на стыке NMDA- генерация кислорода ГАМК-гипотез шизофрении? - Форум Neuroscience.ru.cleardiv {clear:both;}#content_container {width:100%;float:right;margin-left:-206px;background: #F9F9F9;}#content {margin-left:206px;background: #F9F9F9;}#sidebar_container {width:200px;float:left;background: #F9F9F9;}.nobullets {list-style:none;margin:0px;padding:0px;}#blog_description{margin-bottom:12px;}img.blog_home_list_image{max-width:30px;max-height:30px;height:auto !important;width:auto !important;width:30px;height:30px;} Форум Neuroscience.ru > Блоги> The log of CopperKettle @ Neuroscience.ruОкислительный стресс - на стыке NMDA- генерация кислорода ГАМК-гипотез шизофрении?ИмяЗапомнить?ПарольРегистрацияБлогиСправкаПользователиКалендарьПоискСообщения за деньВсе разделы прочитаныВ основном планирую размещать здесь переводы с Schizophrenia Research Forum.« Предыдущее|Main|Следующее »5 : Отлично4 : Хорошо3 : Средне2 : Плохо1 : УжасныйОкислительный стресс - на стыке NMDA- генерация кислорода ГАМК-гипотез шизофрении?Размещено 14.01.2008 в 13:39 пользователем CopperKettleПоследнее редактирование 14.03.2008 в 16:46 пользователем CopperKettle(ссылка на топик "Форум по шизофрении")(ассоциировано с форумным топиком "Форум по шизофрении")Копия на сайте Нейролептик.ru (Спасибо, Гилев )Перевод текста Does Oxidative Stress Link NMDA and GABA Hypotheses of Schizophrenia? с сайта Schizophrenia Research Forum.Окислительный стресс - на стыке NMDA- генерация кислорода ГАМК-гипотез шизофрении?9 декабря 2007 года, schizophreniaforum.org.Может ли в основе патологии шизофрении лежать окислительный стресс? 7 декабря в журнале Science появилась статья, в которой сообщается, что часть воздействий, оказываемых NMDAr-антагонистом кетамином на ингибиторные интернейроны, опосредована реактивными формами кислорода. Исследователи под руководством Маргариты Беренс (Margarita Behrens) генерация кислорода Лауры Дуган (Laura Dugan) из Университета Сан-Диего, La Jolla, штат Калифорния, демонстрируют важность активации НАДФН-оксидазы в процессе вызываемого кетамином нарушения работы парвальбумин-экспрессирующих интернейронов. НАДФН-оксидаза - фермент, генерирующий токсичные реактивные формы кислорода. Упомянутые ингибиторные нейроны играют важную роль в регулировке возбудительных нейросетей мозга, к тому же существуют свидетельства нарушения их активности у больных шизофренией. Поскольку кетамин генерация кислорода другие блокаторы глутаматных NMDA-рецепторов индуцируют поведенческие отклонения, неотличимые от шизофренических, новые данные ставят вопрос - не свойственна ли этой болезни, подобно многим другим заболеваниям нервной системы, особая чувствительность нейронов к воздействию окислительного стресса. Связывая нейротрансмиттерные гипотезы шизофренииБыстроразрядные интернейроны, характеризуемые экспрессией кальций-связывающего белка парвальбумина (PV), модулируют кортикальные сети, выделяя гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК), основной тормозной нейромедиатор. Посмертный анализ мозга больных шизофренией показывает сниженное количество нейронов, демонстрирующих этот фенотип (см., напр., Beasley et al., 2002; Hashimoto et al., 2003). Есть свидетельства того, что сами эти интернейроны не отмирают, генерация кислорода лишь уменьшают производство парвальбумина, генерация кислорода вдобавок генерация кислорода глутаматдекарбоксилазы-67 (GAD67), ГАМК-синтезирующего фермента, содержание которого также снижено при шизофрении (см. текст на эту тему на нашем сайте). Пытаясь увязать указанные ГАМКергические проявления с NMDA-рецепторной глутаматергической сигнальной системой, Behrens с коллегами уже показали ранее, что наличие кетамина в культуре приводит к истощению парвальбумина генерация кислорода GAD67 (Kinney et al., 2006). Эта находка позволила предположить, что блокада NMDA-сигнала в ГАМКергических нейронах вызывает потерю ГАМК-нейротрансмиссии, что в свою очередь освобождает глутаматергические нейроны от ингибиторной иннервации генерация кислорода ведет к усиленному выделению глутамата. Снижение ГАМК-сигнала парвальбумин-экспрессирующих нейронов в рамках этого гипотетического механизма обратной связи является ответом кортикальных нейросетей на избыточную глутаматергическую сигнальную активность. Сейчас Behrens с коллегами получили данные в поддержку своей модели - они сообщают, что добавление в нейрокультуры мышей, подвергающиеся воздействию кетамина, ГАМК-агониста мусцимола - своеобразный обман, уверяющий нейросистему в том, что ГАМКергические интернейроны работают в нормальном режиме - позволяет защитить ГАМКергические нейроны от потери экспрессии парвальбумина генерация кислорода GAD67. Окислительный стресс в качестве базового механизма?Так каков же сам механизм действия NMDA-антагонистов, позволяющий им вызывать потерю PV генерация кислорода ГАМК? Была описана способность NMDA-антагонистов увеличивать концентрацию реактивных форм кислорода как in vivo, так генерация кислорода in vitro (Xia et al., 2002; Zuo et al., 2007), пусть генерация кислорода без установленной причины. Но недавняя новость об обнаружении в мозге NADPH-оксидазы не прошла мимо Behrens генерация кислорода коллег - они задумались о возможной роли этого фермента. Полученные недавно свидетельства говорят о его недооцененной ранее роли в клеточной коммуникации, но все же ключевой его функцией видится генерация высокотоксичного супероксида, разрушающего бактерии в фагоцитах. Сразу несколько векторов указывают на то, что Behrens генерация кислорода коллегам удалось идентифицировать важный сигнальный путь, задействованный в потере экспрессии парвальбумина генерация кислорода GAD67 в ГАМКергических интернейронах. Они сообщают, что длительное воздействие низких доз кетамина усиливает производство супероксида в культуре первичных нейронов. При этом как чистильщик супероксида (C3), так генерация кислорода ингибитор НАДФН-оксидазы (апоцинин) защищают PV/GAD67-фенотип от кетаминового воздействия. Возможно, более важным является тот факт, что у живых животных, изначально получивших либо чистильщик, либо ингибитор, действие кетамина было предотвращено. Анализ мышиного префронтального кортекса - зоны, имеющей особое значение для психопатологии шизофрении - показал, что кетамин вызывает обширное повышение концентрации супероксида, снимаемое C3 либо апоцинином. Этот эффект распространился генерация кислорода на PV-позитивные интернейроны, сохранившие экспрессию парвальбумина генерация кислорода GAD67 при профилактической защите животных. С учетом всего вышесказанного, авторы выдвигают гипотезу: "Вклад NADPH-оксидазы в окислительные механизмы может являться частью не только психотомиметического действия NMDA-R-антагонистов, но генерация кислорода шизофрении, генерация кислорода также иных процессов, при которых в мозге усиливается окислительный стресс." Работа также заинтересует участников продолжающихся дебатов об индукции шизофреноподобных симптомов у здоровых людей, принимающих NMDAR-антагонисты для развлечения (см. ниже комментарий Джона Кристала). Стоит также отметить, что связь шизофрении с окислительным стрессом недавно была отмечена другими учеными. В частности, исследовались полиморфизмы гена, необходимого для синтеза антиоксидантного пептида глутатиона (см. текст на эту тему). В итоге может оказаться, что окислительный стресс играет при шизофрении гораздо более важную роль, чем предполагалось ранее. Том Фаган (Tom Fagan), schizophreniaforum.org. =========================================Комментарий Джона Кристала (John Krystal)Behrens генерация кислорода коллеги приводят потрясающие новые данные, говорящие о важной роли NADPH-оксидазы в механизме воздействия NMDA-антагониста кетамина на парвальбумин-содержащие (parvalbumin-containing, PVC) быстроразрядные ГАМК-интернейроны. Как демонстрируют авторы, кетамин вызывает активацию NADPH-оксидазы, что приводит к повышению производства супероксида. Этот рост концентрации свободных радикалов, предположительно токсичных для упомянутого типа клеток, ассоциируется с падением экспрессии парвальбумина генерация кислорода GAD67. Предотвращение этих действий кетамина отмечается при ингибировании НАДФН-оксидазы.Авторы интерпретируют полученные результаты как данные, помогающие объяснить возникновение шизофреноподобных симптомов у здоровых людей при приеме кетамина. По-моему, они дают нам новое понимание тех воздействий, к которым приводит снижение функции NDMA-рецепторов, генерация кислорода могут иметь отношение к шизофрении. Во-первых, они прибавляют веса выводам Kinney, Cunningham генерация кислорода ряду других ученых, обнаруживших экспрессию NR2A-субъединицы NMDA-рецептора на PVC-интернейронах генерация кислорода показавших возможную связь дефицитов функции NMDA-рецептора с понижением экспрессии GAD этими нейронами. Поскольку дефицит экспрессии GAD в PVC-нейронах был описан в посмертных исследованиях кортекса больных шизофренией, новые данные наводят на мысль о том, что эти отклонения могуть быть связаны с активацией НАДФН-оксидазы. Интересно было бы узнать, связано ли это последствие дефицита NMDAR-функции, ассоциированного с шизофренией, со снижением кортикальных уровней глутатиона, также ассоциированных с заболеванием. Глутатион - чистильщик свободных радикалов. Другими словами, возникновение нейрональных ГАМК-дефицитов может быть печальным конвергентным последствием нарушений глутаматергической нейротрансмиссии генерация кислорода наследственных отклонений нейрометаболизма. Эта информация подчеркивает значение новых данных, пока что весьма предварительных, о возможности применения N-ацетилцистеина (N-acetyl-cysteine, NAC) в качестве добавочной терапии при шизофрении. NAC, повышающий внутриклеточный уровень глутатиона, может быть нацелен на клеточные процессы, описанные Behrens генерация кислорода коллегами. Публикация Behrens также напоминает нам о том, как важно исследовать воздействие кетамина на системном генерация кислорода нейрокогнитивном уровнях. Ведь из нее мы не получим объяснения, почему кетамин приводит к когнитивным нарушениям генерация кислорода вызывает симптомы, ассоциируемые с шизофренией. Здесь, возможно, нам помогут работы таких ученых, как H. Grunze, R. Greene, B. Moghaddam, R. Dingeldine, M. Cunningham генерация кислорода других. Эти исследователи показали, что антагонисты NMDA-рецепторов снижают степень участия PVC-интернейронов в ингибиторных путях, действующих по принципу прямой связи (feed-forward), генерация кислорода таким образом повышают выброс глутамата. При блокаде NMDA-рецепторов, активность этих нейронов ведет к дисфункции - нейроактивность мозга обретает хаотичный вид генерация кислорода нарушается организованная осцилляторная активность сетей. Эти нарушения в функционировании сетей сопровождаются отклонениями в поведении генерация кислорода когнитивными нарушениями у животных генерация кислорода "шизофреноподобными" симптомами генерация кислорода дефицитами в когнитивной сфере у людей. Возможным решением этой проблемы могло бы стать уменьшение выброса глутамата - парадоксальное предложение в отношении заболевания, которое за нарушение кортикальной связности называют "гипоглутаматергическим". Однако генерация кислорода у животных, генерация кислорода у людей лекарства, снижающие выброс глутамата (ламотриджин, агонисты метаботропных глутаматных рецепторов II группы), уменьшают физиологические генерация кислорода поведенческие проявления приема NMDA-антагонистов. Более того, появились обнадеживающие данные о том, что генерация кислорода ламотриджин, генерация кислорода в особенности mGluR II-агонисты могут быть клинически эффективны при шизофрении. В целом мне представляется, что нам довелось работать в период быстрой конвергенции совершенно разнообразных данных на основании одной находки - обнаруженной некогда способности NMDAR-антагонистов вызывать шизофреноподобные симптомы у здоровых людей. =============================================Комментарий Стивена Сигела (Steven Siegel)Статья Behrens генерация кислорода коллег представляет новые свидетельства механистической связи НАДФН-оксидазы генерация кислорода нарушения нормальной экспрессии белков в некоторых интернейронах после приема кетамина. Представленные данные демонстрируют, что добавление ингибитора НАДФН-оксидазы в питьевую воду животных блокирует действие кетамина на определенный класс интернейронов - парвальбумин-содержащий. Несколько векторов исследований говорят о том, что эта популяция клеток поражена при шизофрении, генерация кислорода что к этому может приводить снижение активности глутаматных рецепторов NMDA-типа. В рассматриваемом исследовании сделан еще один важный шаг - установлена связь снижения NMDAR-опосредованной глутаматной нейротрансмиссии с конкретным внутриклеточным механизмом генерация кислорода молекулярным сигнальным путем. Более того, авторы демонстрируют возможность эффективной блокады клеточных изменений при ингибировании этого сигнального пути, вероятно, открывая новую мишень для терапевтического воздействия. Это ведет нас к двум важным вопросам: 1) Могут ли ингибиторы НАДФН-оксидазы, либо иное воздействие на эти механизмы, предотвратить наступление шизофрении в продромном периоде? 2) Обратимо ли снижение экспрессии парвальбумина? Средства, подобно кетамину снижающие активность NMDA-рецепторов, в некоторых исследованиях ведут к гибели клеток, что может ограничить наш выбор одними превентивными мерами. С другой стороны, есть свидетельства того, что парвальбумин-содержащие клетки при шизофрении не отмирают, генерация кислорода происходит лишь нарушение их функций генерация кислорода потеря экспрессии этого конкретного белка. Последний вариант дает надежду на реверсию отклонений, вызванных болезнью. Учитывая то, что кетамин также вызывает множество функциональных изменений у животных, в том числе в электрической активности мозга генерация кислорода в поведении, настоящая работа закладывает основы будущих исследований, которые генерация кислорода определят, можно ли ко-андминистрацией ингибиторов НАДФН-оксидазы заблокировать функциональные последствия приема кетамина и, как следствие, вызывать общее снижение NMDA-рецепторной активности. ============================================Комментарий Дэна Джавита (Dan Javitt)Исследование, проведенное Berhens генерация кислорода коллегами, представляет собой прекрасную иллюстрацию того, как разрыв с традиционными парадигмами способен привести к идентификации новых терапевтических мишеней, связанных с шизофренией. На страницах сайта SRF (например, в интервью Дэвида Льюиса) генерация кислорода в цитируемых статьях Френсин Бенес (Francine Benes) детально описывается одна из наиболее устойчивых находок при шизофрении - снижение экспрессии парвальбумина (PV) генерация кислорода глутаматдекарбоксилазы-67 (GAD67) в PV+ ГАМКергических нейронах. Дисфункция этих нейронов, в свою очередь, может быть причиной фронтальных нейрокогнитивных генерация кислорода допаминергических нарушений. Однако поиск причин таких изменений в ГАМКергических интернейронах до сих пор носил непоследовательный характер. NMDA-дисфункция всегда считалась одним из наиболее вероятных источников снижения экспрессии PV генерация кислорода GAD67 в мозге больных шизофренией, так как ГАМК-интернейронам свойственна высокая экспрессия NMDA-рецепторов. Этот факт, наряду с известной способностью NMDA-антагонистов вызывать шизофреноподобные симптомы генерация кислорода нейрокогнитивные отклонения, отмечается Berhens генерация кислорода коллегами. В прошлом году Kinney et al. продемонстрировали in vitro снижение экспрессии PV генерация кислорода GAD67 ГАМКергическими нейронами под воздействием NMDA-антагониста кетамина (Kinney et al., 2006). Эти данные послужили фундаментом для настоящего исследования, показавшего подобное изменение in vitro. Авторы пошли дальше, продемонстрировав, что эти изменения можно повернуть вспять антагонистами НАДФН-оксидазы, выявив тем самым потенциальную мишень для терапевтического воздействия. Итак, к длинному списку находок, условно располагаемых "вниз по течению" от непосредственно связываемого с болезнью дефицита NMDA-опосредованной нейротрансмиссии, авторами добавлены факты снижения экспрессии GAD67 генерация кислорода PV в ГАМКергических PV+ интернейронах. Работа также говорит в пользу разработки вмешательств, специфически направленных на фронтальные ГАМКергические интернейроны, генерация кислорода также в более общем плане на сниженную NMDA-активность мозга. Более того, использованный авторами клеточный препарат может пригодиться при тестировании новых глутаматергических средств. И все же в статье Behrens et al. множество вопросов остались неотвеченными. Например, потеря PV генерация кислорода GAD67 при шизофрении не ограничивается префронтальной корой. Следовательно, было бы интересно узнать, ограничены ли этой зоной мозга гистологические изменения, вызываемые кетамином. Как генерация кислорода в случае со всеми предлагаемыми фармацевтическими мишенями, важно также узнать о процессах, в которых участвует НАДФН-оксидаза как в мозге, так генерация кислорода за его пределами, прежде чем всерьез предлагать воздействие на этот механизм. Одно дело - обратить вспять специфический дефицит в краткосрочной модели, другое - подступиться к долговременной терапии. На первый взгляд, мы видим фермент весьма общего действия, НАДФН-оксидазу, избранным в качестве мишени для исправления весьма специфического состояния. Тем не менее, если долговременная блокада активности НАДФН-оксидазы во всем организме окажется безопасной, предложенные находки смогут проложить путь новым лекарствам от шизофрении. ============================================Комментарий Джеймса Конига генерация кислорода Джулии Маркхэм(James I. Koenig, Julie Markham; 10 декабря 2007)Роль реактивных форм кислорода в патогенезе шизофрении в настоящее время неясна. Различные данные говорят о повышенном синтезе этих реактивных молекул при шизофрении вследствие недостатка важных буферов супероксида, таких как глутатион. В то же время в других работах предполагается, что антипсихотики сами приводят к увеличению производства кислородных радикалов. Данные, опубликованные Behrens генерация кислорода коллегами на этой неделе в журнале Science, подтверждают участие реактивных форм кислорода в патофизиологии шизофрении. Ранее авторы показали, что воздействие NMDA-антагониста на первичные культуры кортикальных нейронов приводит к потере GAD67 генерация кислорода парвальбумина (PV; кальций-связывающий белок) в PV-позитивных ГАМКергических интернейронах (Kinney et al., 2006). Подобные изменения наблюдаются при посмертном анализе тканей мозга больных шизофренией (напр., Volk et al., 2000; Hashimoto et al., 2003). В проведенном ими исследовании кетамин вызвал усиленный синтез реактивных молекул как in vitro (после промывания культуры нейронов), так генерация кислорода in vivo (после двух инъекций препарата мышам). Более того, ингибирование фермента NADPH-оксидазы предотвращало снижение экспрессии генерация кислорода PV, генерация кислорода GAD67. Такое ингибирование, по предположению авторов, может стать новым методом терапии как кетамин-обусловленного психоза, так генерация кислорода шизофрении. Хотя результаты несомненно впечатляют, следует прояснить ограничения подхода, избранного авторами, генерация кислорода предупредить от чрезмерного энтузиазма по отношению к ингибиторам НАДФН-оксидазы в качестве терапии шизофрении. Несмотря на вынесенную в заголовок фразу о "потере эндофенотипа быстроразрядных интернейронов", падение экспрессии PV генерация кислорода GAD67 в нейронах, остающихся PV-позитивными, не означает потери фенотипа, генерация кислорода вызванное кетамином повышение синтеза супероксида не было специфичным для интернейронов (лишь 5-10 процентов первичных кортикальных нейронных культур PV-позитивны, в то время как эффект наблюдался по всему массиву исследуемых клеток). К тому же, несмотря на схожесть наблюдаемых изменений с шизофреническими, есть генерация кислорода важные различия. Например, в то время как внутриклеточная экспрессия PV при шизофрении снижена (Hashimoto et al., 2003), уровни мРНК GAD67 в клетках больных шизофренией не отличаются от контрольных; вероятно, снижение транскрипции этого фермента обусловлено снижением числа экспрессирующих его нейронов. В противовес этому, Behrens с коллегами сообщают о снижении PV- генерация кислорода GAD67-экспрессии одними генерация кислорода теми же клетками. Это может быть просто результатом того, что Behrens генерация кислорода коллеги предпочли измерять уровни самих протеинов, однако факт несовпадения необходимо отметить. Вероятно, важнейшим ограничивающим фактором в выполненной работе стало отсутствие функциональной мерки, позволяющей разрешить вопрос - приводит ли вызванное кетамином снижение экспрессии PV генерация кислорода GAD67 в кортикальных интернейронах к появлению какого-либо из ассоциируемых с шизофренией эндофенотипов, возможно ли их таким образом смоделировать. В моделировании шизофрении у животных посредством воздействия на их развитие отмечается большой прогресс (обзор в Carpenter and Koenig), генерация кислорода неясно, насколько сравнимы с этим функциональные последствия краткого фармакологического воздействия на взрослых животных, использованного в настоящем исследовании. Сами по себе результаты уже внушают надежду, но они могли бы стать намного убедительнее. Для этого авторам нужно было выявить какой-нибудь функциональный дефицит генерация кислорода продемонстрировать, что применение ингибиторов НАДФН-оксидазы предотвращает его появление. К сожалению, столь короткое воздействие кетамином вряд ли вызовет один из дефицитов. Что, кстати, генерация кислорода хорошо, ведь кетамин популярен среди медиков, использующих его для общей анестезии человека генерация кислорода животных. Вдобавок, использование кетамина в несмертельных хирургических операциях на животных является рутинной процедурой для неисчислимой армии исследователей; даже в случаях, когда план эксперимента включает неоднократное применение анестезии, не отмечается никаких серьезных функциональных отклонений. Наше заключение таково - хотя кетамин генерация кислорода вызывает нейропатологические отклонения, в некоторых аспектах подобные наблюдаемым при шизофрении, энтузиазм по поводу возможностей терапии кетамин-обусловленного синтеза супероксида нужно сдерживать до тех пор, пока не будет продемонстрировано, что такая терапия обращает вспять какой-нибудь связанный с болезнью функциональный дефицит. ==========================================Комментарий Гэвина Рейнольдса (Gavin Reynolds), 10 декабря 2007 года:В течение двух десятилетий после выхода работы Benes et al. все очевиднее становился дефицит кортикальных ГАМКергических нейронов при шизофрении. Десять лет назад мы обнаружили специфические отклонения в парвальбумин-содержащих, но не в калретинин-содержащих, нейронах. Недавно дефицит в клетках этой подгруппы был отмечен в животных моделях заболевания. Многократное применение неконкурентных антагонистов рецептора NMDA, таких как PCP, MK801, генерация кислорода кетамин, может вызывать у крыс поведенческие отклонения, напоминающие шизофрению, генерация кислорода также ведет к стойким дефицитам экспрессии PV. Беренс с коллегами идентифицировали некоторые из молекулярных механизмов, определяющих этот нейротоксичный фактор действия кетамина и, возможно, других NMDA-антагонистов. Неудивительно, что эффект кетамина предполагает генерацию реактивных форм кислорода, ведь производство окислительных свободных радикалов часто отмечается при нейротоксичных процессах. Однако обнаружение роли НАДФН-оксидазы в производстве ROS в ответ на воздействие кетамина, генерация кислорода также демонстрация того, что этот процесс определяет последующие токсические эффекты кетамина в PV+ генерация кислорода иных нейронах, является потенциально важным шагом вперед. Оценка важности этих находок при шизофрении основана на предположении, что многократное применение кетамина, и, вероятно, других NMDA-антагонистов не только моделирует (некоторые) аспекты патофизиологии шизофрении, но генерация кислорода имитирует процесс, вызывающий эту нейропатологию. Это отнюдь не доказано, хотя гипотеза Олни генерация кислорода Фарбера (Olney, Farber) о гипофункции NMDA-рецептора представляет собой полезную модель патогенеза. Полезной проверкой этой концепции стало бы её рассмотрение в отрыве от фармакологического подхода, на иных животных моделях заболевания. Одна из них - парадигма изолированного взращивания; в этой модели индуцирование "шизофреноподобных" аспектов поведения также сопровождается дефицитом PV-содержащих нейронов (Harte et al., 2007). Простой, но очень информативный вариант исследования может заключаться в определении того, защищает ли ингибирование НАДФН-оксидазы от развития дефицитов. Конечно, неясно, как NMDA-опосредованные отклонения расположены по времени в ходе естественного развития шизофрении; мы не знаем, на каком этапе заболевания возникает недостаток PV. Некоторая надежда на целевую терапию, например, ингибиторами НАДФН-оксидазы, может быть в том случае, если нейрональная патология сопровождает нейротоксичный процесс, стоящий, по Олни генерация кислорода Фарберу, за прогрессирующими когнитивными нарушениями, но не в том случае, если дефициты PV связаны с ранней генерация кислорода первичной патологией заболевания. ============================================Комментарий Кеннета Джонсона (Kenneth Johnson)18 декабря 2007В недавнем исследовании Беренс генерация кислорода коллегами получены in vitro-свидетельства того, что блокада NMDA-рецепторов кетамином приводит к селективному снижению уровней PV генерация кислорода GAD67, вероятно, по вине токсичных анионов супероксида, чья концентрация растет при активации НАДФН-оксидазы. Блокада сублетального, токсического воздействия кетамина на нейрокультуру согласуется с нашей публикацией, в которой говорится о том, что апоптозное влияние фенциклидина (PCP) на кортикальные нейроны in vivo также может быть предотвращено применением миметика супероксиддисмутазы M40403 (Wang et al., 2003). Хотя их действие, судя по всему, неспецифично, миметики супероксиддисмутазы могут оказаться полезными в терапии психозов, вызванных кетамином или PCP, поскольку относительно небольшое число жизненных процессов зависят от анионов супероксида. Возможно, что более важно, улучшенное понимание механизмов кетамин-индуцируемой потери PV/GAD67 может привести к новым методикам лечения шизофрении. Хотя Беренс с коллегами сфокусировали свое внимание в статье преимущественно на PV+ ГАМКергических интернейронах, на рис.1 ясно показано, что кетамин также затронул большую популяцию нейронов, не экспрессирующих парвальбумин. Это согласуется с результатами экспериментов, недавно проведенных нами in vivo. Мы исследовали крыс в процессе развития генерация кислорода отметили, что применение PCP на седьмой постнатальный день (PN7) вызывает апоптоз кортикальных PV-содержащих интернейронов, генерация кислорода также первичных нейронов в кортикальных слоях II-IV (Wang et al., 2007). Ранняя постнатальная администрация PCP также приводит к апоптозу нейронов в гиппокампе, стриатуме генерация кислорода таламусе (Wang, Johnson, 2007). Следовательно, ограничивать свое внимание одной популяцией интернейронов может быть преждевременно. Размышляя о механизме, приводящем к селективной потере PV-интернейронов после приема PCP, важно учитывать тот факт, что на PN7 - срок введения PCP в нашем эксперименте, PV еще не экспрессирован (Wang et al., 2007). (Потеря PV-содержащих интернейронов измерялась на PN56, что значительно позже дебюта экспрессии PV, отмечаемого примерно на 10-й день.) Интересно то, что интернейроны, экспрессирующие калретинин генерация кислорода калбиндин на момент применения PCP, остались незатронутыми. Не было отмечено колокализации этих нейронов с клеточными маркерами апоптоза (terminal dUTP nick-end labeling [TUNEL] of broken DNA or cleaved caspase-3) - признак наличия у калретинин- генерация кислорода калбиндин-содержащих нейронов некоей защиты, позволившей им избежать токсического действия PCP генерация кислорода дожить до взрослого состояния организма (Wang et al., 2007). Механизм, обеспечивающий селективную чувствительность PV-содержащих интернейронов, неизвестен, но, как предполагают Беренс генерация кислорода коллеги, причиной может то, что для выживания этим клеткам требуется получать довольно сильную глутаматергическую иннервацию. Вероятно также, что различная способность связывать кальций, присущая разным типам интернейронов, может играть роль в селективном нейротоксическом эффекте NMDA-блокады. То есть, поскольку кальций-связывающие белки могут также служить буфером при снижении внутриклеточных уровней Ca2+ вследствие кетаминовой NMDA-блокады, возможно, недостаток PV в этих чувствительных интернейронах снижает способность таких клеток создавать адекватные буферные запасы генерация кислорода противостоять кетамин-обусловленной потере внутриклеточного кальция. Это согласуется с отсутствием воздействия на другие интернейроны, экспрессирующие кальций-связывающие белки калретинин генерация кислорода калбиндин на момент применения PCP. Возможно, NMDA-блокада способна вызывать потерю PV-нейронов, действуя специфически на критической стадии развития. Однако не было отмечено колокализации расщеплённой каспазы-3 (что служит признаком апоптоза) с BrdU, специфическим маркером пролиферации в S-фазе (Wang et al., 2007). Эти данные наводят на мысль о том, что потеря PV-содержащих нейронов в данной парадигме происходит не из-за действия PCP на пролиферирующие нейроны, генерация кислорода скорее вследствие действия на постмитотические нейроны. Недавно мы сообщали о том, что PCP вызывает апоптоз нейронов в кортикальной культуре, вмешиваясь в каскад Akt-GSK-3β, необходимый для нейронального выживания в период развития (Lei et al., 2007). Более того, укрепляя синапсы различными способами, например, повышая кальциевый ток активацией кальциевых каналов L-типа, удается полностью заблокировать PCP-вызванную гибель клеток усилением фосфорилирования Akt. Было бы интересно узнать, реагируют ли подобным образом PV-содержащие интернейроны. Чтобы по-настоящему оценить значимость кетамин-обусловленной потери PV-содержащих нейронов, необходимо будет тщательно сравнить in-vivo те дозозависимые последствия воздействия кетамина или PCP, что действительно характерны лишь для PV/GAD67-содержащих интернейронов, с кортикально обусловленными поведенческими проявлениями, имеющими отношение к шизофрении.См. также:1. Глутаматная гипотеза шизофрении. Бита Могхаддам.Размещено в ШизофренияКомментарии 0Всего комментариев 0Комментарии Последние заметки в блоге, размещенные CopperKettleNMDA-рецепторы против свободных радикалов(20.04.2008)Альфа-дефензины: маркеры предрасположенности к шизофрении?(04.04.2008)"Он запутаться бы рад в ста осях координат..(08.03.2008)Эпигенетическая гипотеза патофизиологии шизофрении(06.03.2008)Окислительный стресс - на стыке NMDA- генерация кислорода ГАМК-гипотез шизофрении?(14.01.2008)CopperKettleРегистрация 16.02.2005Сообщения 416Blog Entries 5Найти заметки в блоге у CopperKettleсодержащие текст:Искать только в заголовкахРасширенный поискКатегории блогаШизофрения(3)neuroscience(2)Последние комментарии"Он запутаться бы рад в ста осях координат..by CopperKettleЭпигенетическая гипотеза патофизиологии шизофренииby ГилевАрхив < > Мая 2008SuMoTuWeThFrSa202122232425262728293012345678910111213141516171819202122232425262728293031Посмотреть профильПосмотреть все заметки в блоге пользователя CopperKettleПосетить домашнюю страницу CopperKettleНайти все сообщения в форуме пользователя CopperKettleЧасовой пояс GMT +3, время: 07:45.Обратная связь -Neuroscience.ru -Архив -ВверхРусский vBulletin v3.6.9, Copyright ©2000-2008, Jelsoft Enterprises Ltd. Перевод сделал zCarot© Neuroscience.ru 2004-2007разделы
огнезащитный состав
учиться танго
билет цдкж
решетка ливнесборная
шумок дмитрий владимирович
купить угольник перех
1000 холодильник
российский флаг
три цвета: синий
индустриальный монитор
изготовление пленка
плазменный панель настенный
продать кайт
карл гиря
обогащение кислородом
люминисцентная краска
магнитно-маркерные доска
телефонный обзвон
светоотражающий краска
враждебный поглощение
трехфазный электросчетчик
выведение бородавка
варочный поверхность hansa
кс-4361
плата видеозахвата
растворитель 646
доставка кулеров
красный площадь гум
дефектоскопия сварной швов
билет большой
штанга насосный
автобетононасосы
озонатор воздуха
враждебный поглощение
кухонный техник
ром доставка
очки ночной видение
дренаж
диспетчеризация
ножной пластырь
развальцовка подогреватель
биоэпиляция
купить чейнджер
штамповка
калибровка цвет
mobil pegasus
охота легавый
доломит
вагонка половой доска
газонокосилка dolmar
кострома риелтор
спецобувь
телефонный обзвон
ubiquam
пионовая беседка
restart плита
органический растворитель
дулевский фарфор
кулер комп
три цвета: красный
цвет гармония
антиобледенительные система
профессиональный фарфор
масло облепих.концентрат
дихроичное зеркало
брусок алмазный
контейнерный автозаправка
проведение анкетирование
contiwinterviking купить
компания макса линдера
центр консультирование
колодец канализационный пластиковый
ленинградский вокзал билет
icq купить
shimadzu
куллер 478
морозильный витрина
отчетность пбоюл
разогреть вчерашний обед
подшипниковый узел
зона ограничение доступ
сервер hp
надпись кружок
огнезащитный состав
доломит
фирменный флаг
перегородка сантехкабин
sharp ar-m205
генерация кислорода