рак кишка

СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ :: Том 3/N 4/2001 начало :: поиск :: подписка :: издатели :: карта сайта Том 3/N 4/2001 ОПУХОЛИ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА Генетика рака желудочно-кишечного тракта Р.Ф.Гарькавцева, Т.П.Казубская,* Н.Ф.Белев, В.Ю.СельчукРоссийский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва; *Институт онкологии Молдовы, Кишинев Значение проблемы рака желудка итолстой кишки не снижается на протяжениимногих лет рак кишка становится более острой сростом заболеваемости. Хотя базоваяэтиология этих злокачественных опухолейостается до конца не выясненной, однако ужеизвестно, что трансформация клеток ивозникновение рака желудка рак кишка толстой кишкивызываются динамическими изменениямиклеточного генома, связанными как сгерминальными, так рак кишка соматическимимутациями, рак кишка именно на сегодняшний деньчетко установлено, что процесс развитияэтих опухолей затрагивает ряд генетическихизменений, включающих гены, локализованныена разных хромосомах. Поэтому дальнейшийпрогресс в борьбе со злокачественныминовообразованиями связан как сдостижениями в области расшифровкигенетического механизма развития опухолина уровне ДНК, так рак кишка с их раннейдиагностикой рак кишка профилактикой. Проведенные нами исследованиярака желудка рак кишка толстой кишки, в основномкасающиеся структуры рак кишка взаимодействиягенетических рак кишка средовых факторов вдетерминации этих заболеваний, указываютна важную роль наследственнойпредрасположенности в возникновении ракаэтих локализаций. Рак желудка, как рак кишка рактолстой кишки, встречается в популяции сбольшой частотой, поэтому факт семейногонакопления может быть результатом какгенетических, так рак кишка случайных событий. Вразличных исследованиях показано, что всреднем 20% больных раком желудка рак кишка от 15 до 20%больных раком толстой кишки имеютродственников первой степени родствабольных той же патологией [1, 2]. Чтобыполучить представление о наследственнойобусловленности рака желудка были полученыоценки распространенности этогозаболевания среди родственников рак кишка впопуляции, которые оказались равными 20,6 и8,9% соответственно, что свидетельствует впользу влияния генотипических факторов вразвитии этих заболеваний. Изучение типанаследования рака желудка показалонесоответствие моногенному типу.Использование мультифакториальной моделиобнаружило сложную структуру факторов,влияющих на возникновение рака желудка,среди которых такие, как общие для членовсемьи систематические факторы, случайныефакторы внешней среды, полигенныемеханизмы, влияющие на межиндивидуальноеразличие в подверженности к раку этойлокализации. Генетическая компонента дляженщин составила 41%, для мужчин — 22%, в целом— 32%. Отсюда следует, что при оценке риска всемьях больных раком желудка необходимоучитывать влияние пола напредрасположенность к этому заболеванию.Из всей выборки больных раком желудка быливыделены семьи, в которых рак желудка спрактической точки зрения можнорассматривать как доминантный признак. Вэтих семьях число повторных случаев ракапревышало 3 рак кишка более, таких семей оказалось2,1%. Из 168 родственниковиз этих семей 76(45,2%) были пораженызлокачественными новообразованиямиразличных локализаций, наиболее частыми изкоторых были аденокарциномы эндометрия —11,8%, толстой кишки — 7,8%, рак кишка др. Частотапервично-множественных злокачественныхновообразований (ПМЗН) — 4,8%— значительно превышала таковую в основной(0,8%) рак кишка контрольной выборках (0,4%). Возрастпроявления заболевания у членов этих семейбыл в среднем 43,1 года, т.е. более ранним, чемв общей выборке больных. Эта группа семей,обнаруженная среди больных раком желудка,показала моногенный — аутосомно-доминантныйтип наследования злокачественных опухолей(сегрегационная частота 0,388±0,025%). Такойнаследственный симптомокомплекссоответствует известному "синдромураковых семей" [3].Возраст проявления рака желудка врассмотренных вариантах семей может статьусловием определения возрастного уровняначала обследования, особенно приконсультации лиц, у которых естьродственники, заболевшие раком желудка враннем возрасте (до 45 лет). В этихсемьях дети рак кишка сибсы будут заболевать раньше,следовательно, возраст начала обследованияклинически здоровых следует начинать на 3—5лет раньше, чем самого молодого члена семьи,пораженного раком желудка. Надо отметить,что для родственников риск заболетьпостепенно возрастает в зависимости нетолько от возраста проявления у нихзлокачественного новообразования рак кишка числапораженных членов семьи, но от тяжестиклинического течения заболевания (наличиеПМЗН). Изучение характера локализацииопухоли в области желудка показало, что убольных, не имеющих аналогичных опухолей всемье, локализация рака в верхней, средней инижней трети желудка была в соотношении 1:1:2,в то время как у больных, имеющих 2родственника рак кишка более, больных этимзаболеванием, это соотношение было 1:8:6.Возможно имеется связь между семейнойагрегацией рак кишка характером локализацииопухоли: чем больше повторных случаев ракажелудка в семье, тем наиболее вероятналокализация опухоли в области тела желудка.Однако является ли это генетическиобусловленным фактором, пока не ясно. Среди родственников больныхраком желудка наблюдаются накопленияопухолей различных локализаций: ракженских половых органов (эндометрия, шейкиматки, яичников) — в целом 0,8%, рак легкого —0,6%, рак молочной железы — 0,3%, рак толстойкишки — 0,3%. Наибольшая частота былапредставлена раком желудочно-кишечноготракта. Такая закономерность совместной ичастой агрегации рака в верхнем рак кишка нижнемэтажах пищеварительного тракта былаобнаружена рак кишка в других исследованиях,указывая особенно на неслучайный характерсовместного проявления рака желудка рак кишка ракатолстой кишки. Анализ основных характеристикпроявления злокачественныхновообразований продемонстрировал, чторанний возраст начала развития опухоли иПМЗН могут служить признаками,указывающими в первую очередь назначительную генетическую компоненту,обусловливающую возникновение опухоли. Дляполучения научно обоснованных данных,указывающих на более высокую генетическуюотягощенность ПМЗН, было проведеноизучение совместного проявления первых ивторых первичных опухолей в выборке из 305больных. С этой целью больные былираспределены на группы по первым первичнымопухолям, таким как рак молочной железы,эндометрия, толстой кишки, яичников,желудка, получены оценкираспространенности указанных формопухолей среди их родственников 1-й степениродства рак кишка соответствующие параметры впопуляции [4]. Оказалось, что при наличии уженщины первой первичной опухоли вмолочной железе, вторая первичная опухольчаще всего локализовалась в толстой кишке(8,6%), в органах женской репродуктивнойсистемы — эндометрии, шейке матки, яичниках(в целом 5,6%), в желудке (5,6%). При раке толстойкишки среди других локализаций наиболеечастой второй первичной опухолью былатолстая кишка (5,6%), молочная железа (4,6%) иэндометрий (2,0%). Аналогичный анализ,проведенный у мужчин, показал явноепреобладание локализаций первых рак кишка вторыхпервичных опухолей в органахпищеварительного тракта: желудок-толстаякишка — 65%, толстая кишка-желудок — 4,6%,толстая кишка-толстая кишка — 29,6%.Полученные данные стали основанием дляизучения степени общности между совместновстречающимися формами опухолей у больныхПМЗН рак кишка соответствующими формами опухолей уродственников. Оценки генетическихкорреляций оказались достаточновысокими в сравнении с таковыми,установленными при изучении семей ссолитарным раком толстой кишки, акоэффициент корреляции между раком толстойкишки рак кишка яичников, толстой кишки рак кишка желудка всемьях больных ПМЗН (0,63—0,66) обусловлензначительно большимучастием общих генов, по сравнению ссемьями больных единственным раком (0,25—0,50).Коэффициент корреляции между ракоммолочной железы рак кишка раком яичников в семьяхбольных ПМЗН в нашей выборке также оказалсявыше, чем в семьях больных единственнымраком (0,61 против 0,37). Как следует из представленныхданных, генетическая отягощенность всемьях больных ПМЗН более значима посравнению с семьями с единственным раком, ав основе повышенной частоты встречающихсясочетаний таких опухолей, как рак толстойкишки, желудка, молочной железы, эндометрия,яичников, лежат общие генетические факторыподверженности к их проявлению. Выявленнаясвязь имеет несомненный интерес, так как, по-видимому,в основе возникновения указанных формопухолей у больных рак кишка их близкихродственников лежат общие механизмыканцерогенеза. Следовательно, можнопредположить, что если одна из первичныхопухолей больного соответствует указаннымвыше, то можно ожидать в отдельно взятыхсемьях аналогичные солитарные опухоли уродственников. Посовременным представлениям наследственныефакторы, предрасполагающие к раку толстойкишки, включают в себя две категориизаболевания, проявляющиеся в виде полипозаи/или рака. Первая категория представляетсобой синдромы, наследуемые по аутосомно-доминантномутипу, характеризующиеся множественнымполипозом. Наиболее встречающимися из нихявляются следующие: семейный аденоматозныйполипоз, синдром Гаднера, Пейтца—Егерса,семейный ювенильный полипоз.Предрасположенность к развитию ракатолстой кишки у носителей этих синдромовочень высокая, хотя в целом встречаются ониредко рак кишка являются причиной рака толстойкишки в 1% случаев [5]. К синдромам другойкатегории относятся наследственныенеполипозные синдромы рака толстой кишки,при которых в толстой кишкеэкспрессируется один или несколько полипов.Многие другие семьи, в которых такжеотмечается семейное накопление ракатолстой кишки или полипозов, но нет явногосоответствия наследственным синдромам,объединены в группу семейногоколоректального рака. С целью изучениячастоты рак кишка особенностей семейногонакопления рака толстой кишки нами былпроведен анализ клинических игенеалогических данных 694 больных ракомтолстой кишки. При генеалогическихисследованиях среди их 4578 родственников 1-йстепени родства было выявлено 5,8% больныхраком толстой кишки. Семейный анамнез убольных раком ободочной кишки отмечен в 7,6%случаев, рак кишка у больных, пораженных ракомпрямой кишки, существенно реже — в 4,6%. Чтобыохарактеризовать модель накопления ракаэтой опухоли был проведен сегрегационныйанализ. Оценка типа наследования ракатолстой кишки оказалась ниже теоретическиожидаемых для простого моногонногонаследования, рак кишка изучение типа наследованияв рамках мультифакториальной моделипоказало, что степень участия генетическихфакторов достигает 73%,средовых факторов —27%. Кроме того, возникновение рака ободочнойкишки несколько в большей степени зависитот генетических факторов (83,7±7,3%) посравнению с раком прямой кишки — 67,9±7,1. Анализ частоты пораженияразличными злокачественными опухолями всемьях больных раком толстой кишки показал,что она ее довольно высока, в целом — 16,2%,частота поражения той же самой опухольюсоставила 2,4%, рак кишка раком желудка — 2,3%. Сгораздо меньшей частотой поражалсяэндометрий, рак кишка рак молочной железыотмечен в 3,4%. У 9,9% родственников больныхотмечены одиночные рак кишка множественные аденомытолстой кишки. Представленная частотапоражения родственников больных ракомтолстой кишки поддерживает предположение огенетической общности проявления этихзаболеваний, поэтому в некоторых семьяхможет наблюдаться повышенный риск развитиярака желудка, молочной железы, эндометрия. Надо отметить, что существуетцелый ряд наследственнойпредрасположенности к полипозу рак кишка раку,указывающие на гетерогенность проявленияэтого заболевания. Основанием такогоутверждения может служить рак толстойкишки, включающий в себя две хорошоописанные формы: наследственныйнеполипозный колоректальный рак инаследственный рак толстой кишки,развившийся на фоне семейногоаденоматозного полипоза. Наследственный неполипозныйколоректальный рак (ННКРР) являетсяаутосомно-доминантным состоянием наиболеевыраженной формы рака толстой кишки, надолю которого приходится около 5—10% всехформ злокачественной опухоли этойлокализации [3, 5]. Намеждународной встрече в Амстердаме (1991г.)было согласовано клиническое определениеННКРР или "синдрома Линча".Амстердамские критерии включают: наличие всемье не менее 3 родственников 1-й степениродства с морфологически верифицированнымдиагнозом рака толстой кишки;последовательное поражение двух поколенийи, наконец, хотя бы у 1 из пораженных членовсемьи колоректальный рак должен бытьвыявлен в возрасте моложе 50 лет. В 1997 г. этикритерии были дополнены, в частности, вгруппу этого варианта наследственного ракабыли включены семьи, в которых кромеколоректального рака могут встречатьсязлокачественные опухоли эндометрия илитонкой кишки. В некоторых семьях можетнаблюдаться повышенный риск развитиядругих злокачественных новообразований. Кним относятся рак эндометрия, молочнойжелезы, яичников, желудка, тонкой кишки ирак верхних отделов мочевыделительноготракта. Кумулятивный (накопленный) рискразвития рака у родственников из семьи сННКРР в возрасте до 70 лет составляет 91% длямужчин рак кишка 69% для женщин.Риск заболеть раком толстой кишки у мужчинв 2 раза выше, чем у женщин (74% против 30%).Однако у женщин из этих семей риск развитиярака эндометрия составляет 42%. Частота ПМЗН среди больных ННКРРсоставляет 17,9% (синхронные — 8,4% иметахронные — 9,5%) [6]. При этом риск развитияметахронного колоректального ракаувеличивается в 16—19 раз по сравнению сразвитием первичного рака толстой кишки.Нередко субстратом для развития первично-множественногорака толстой кишки после удаления первойопухоли у больных с ННКРР являютсяодиночные рак кишка множественные аденомы [7].Считается, что чем больше число аденом истарше возраст этих пациентов, тем вышериск развития на их фоне рака толстой кишки.Сходство между клиническимихарактеристиками метахронного ракатолстой кишки рак кишка особенностями ННКРРпозволило предположить, что развитиеметахронного рака толстой кишки у молодыхбольных это проявление ННКРР. Причиной возникновения ННКРРявляется мутация одного из 4 генов hMSH2 (хромосома2p16); hMLH1 (3p21); hPMS1и hPMS2 (2q31 и7q11), участвующих в образованиирепарационных комплексов, функция которыхзаключается в поддержании точности ДНК впроцессе ее репликации [8, 9]. Наиболее характерным признакомННКРР является нестабильностьмикросателлитных последовательностей.Нарушения в микросателлитных регионах,выявляемые в ДНК из опухоли,свидетельствуют о возможных дефектах ввышеуказанных генах. Мутации в генах,ответственных за возникновение ННКРР,выявляются также приблизительно в 13% "несемейных"опухолей толстой кишки. Вполне вероятно,что они могут вносить вклад в возникновениекак наследственных, так рак кишка ненаследственных(спорадических) форм рака толстой кишки.Вместе с тем показано, что эти гены, с однойстороны, не инициируют процессзлокачественной трансформации, с другой —их действие ускоряет прогрессию аденомы ваденокарциному. Это согласуется снаблюдением, что мутации в генах происходяти аккумулируются в пределах опухоли, рак кишка не внормальной слизистой. В связи с этим неисключено, что опухоли толстой кишки,морфологически соответствующиедиагностическим критериям рака толстойкишки, представляют собой гетерогеннуюгруппу и, очевидно, нет основанийрассматривать их вместе как отдельнуюнозологическую форму. Семейный аденоматоз толстойкишки (СА) характеризуетсяразвитием множественных аденом (более 100) втолстой кишке. Его частота составляет 1/8000новорожденных. Заболевание обнаруживаетсяприблизительно у 40% членов семьи. Больные САявляются носителями герминальной мутации вАРС-гене (5q21—22) [10].Возникновение соматической мутации вдругом нормальном аллеле приводит кинактивации обоих аллелей рак кишка возникновениюзлокачественного заболевания. У 95% людей,имеющих мутации в этом гене, рано или поздноразвивается рак, причем в 60% случаеввозникает именно рак толстой кишки, рак кишка востальных — рак молочной железы рак кишка желудка.Нередко у этих больных на фоне аденомразвивается первично-множественный рактолстой кишки. СА наследуется по аутосомно-доминантномутипу с пенетрантностью, близкой к 100%.Экспрессивность при этом может варьировать:количество аденом колеблется от единичныхдо диффузного аденоматоза толстой кишки.Достаточно выражен рак кишка клиническийполиморфизм, который проявляется ввариациях по возрасту манифестациизаболевания, вероятности рак кишка срокаммалигнизации аденом, тяжести течениязаболевания. Представляет интерес тот факт,что клинический фенотип (включаяраспределение внекишечных опухолей итяжесть клинического течения) заболеваниятесно коррелирует с локализацией мутаций вгене АРС. Большая часть выявляемых мутацийв гене происходит между 169 рак кишка 1393 кодонами. Вэтих случаях наблюдается фенотипклассического СА — "ковровое"покрытие стенки кишки аденомами.Рассеянные рак кишка менее классические формы САассоциированы с мутациями в последних 2—3кодонах 15 экзона [11].Некоторые авторы выделяют больных смножественными аденомами (от 10 до 100) какотдельную группу СА — рассеянныйаденоматоз, клинически характеризующийсяболее поздним развитием на фоне аденом ракатолстой кишки [12]. Предполагают, чторассеянная форма СА ассоциирована смутациями, затрагивающими 5’ конец АРС-гена,особенно 3—4 экзоны [12]. Другиеисследователи [7] характеризуют его какподгруппу синдрома наследственногонеполипозного колоректального рака. Рискразвития злокачественных опухолей убольных СА в 18 раз выше общепопуляционногориска. В среднем рак у лиц с СА развивается вболее раннем возрасте, как правило до 40 лет,т.е. на 20 лет раньше, чем в популяции. Могутнаблюдаться также ПМЗН, локализующиеся внетолстой кишки. Наиболее часто из нихвстречаются рак щитовидной железы рак кишка ракмолочной железы. Это указывает нанеобходимость периодического наблюденияза состоянием щитовидной железы рак кишка молочныхжелез у всех больных с СА, рак кишка у всех больныхмолодого возраста, пораженных ракомщитовидной железы, необходимо исследоватьтолстую кишку с целью выявления СА.Профилактическое удаление пораженнойаденоматозом толстой кишки не гарантируетбольных от развития рака в других органах,что также свидетельствует о генетическихнарушениях, ведущих к злокачественнымновообразованиям. Многие исследователи считают, чтопереход от нормального эпителия к аденоме иот аденомы к раку толстой кишки связан сцелым рядом приобретенных молекулярныхсобытий [13]. Оказалось, что необходимо поменьшей мере 5—7 молекулярных нарушений,чтобы нормальные эпителиальные клеткистали злокачественными. Эти изменениязатрагивают такие важные гены, как АРС(5q), DCC/DPC/JV18(18q),p53(17p) рак кишка онкоген K-ras (12р). Все этосвидетельствует о стадийности развитияаденом рак кишка на их фоне ракатолстой кишки. Что касается скрининга "раковыхсемей" рак кишка их медико-генетическогоконсультирования, то работа в этомнаправлении имеет перспективное значение.Вторичная профилактика опухолей — вполнереальная цель, достижение которой видится вскрининге родственниковбольных рак кишка активной динамическойдиспансеризации лиц с высоким рискомразвития рака. Пока это единственный подходдля организации рак кишка функционирования системыгенетической профилактики наследственныхформ рака, что в свою очередь являетсяосновной задачей специализированногомедико-генетического консультирования вонкологии, которую следует разделить на 3этапа: 1) генетический скрининг (выявление ирегистрация онкологически отягощенныхсемей); 2) генетическое консультирование (определениериска развития злокачественногозаболевания для родственников больного (прогнозздоровья) рак кишка его будущих детей (прогнозпотомства); 3) клинико-генетическиймониторинг за состоянием здоровья лиц,отнесенных к контингенту повышенногогенетического риска. Таким образом, результатыгенетико-эпидемиологических рак кишка молекулярно-генетическихисследований злокачественных опухолейпривели к всеобщему признанию концепции,что рак — это болезнь генома. Определениегенов, вовлеченных в развитиенаследственных онкологических заболеваний,практически полностью изменит тактикумедико-генетического консультирования.Теперь нет необходимости рассчитыватьвероятностные риски возникновения опухолиу родственников больных, так какопределение конкретной мутацииконкретного гена всемье позволяет эффективно выявлять лиц,предрасположенных к злокачественнымновообразованиям, рак кишка проводить раннюю (доклиническую)диагностику с последующим проведениемпрофилактических мероприятий. Литература1. Белев Н.Ф., Самотыя Е.Е., Казубская Т.П.,Гарькавцева Р.Ф. Вестн. Росс. онкол. науч.центра им. Н.Н.Блохина РАМН 2001; 2: 35—41.2. Казубская Т.П., Гарькавцева Р.Ф. Генетикачеловека 1995; 31 (3): 410—4.3. Lynch HT, Smyrk T. Curr Opin Oncol 1998; 10: 349—56.4. Гарькавцева Р.Ф., Казубская Т.П., Сельчук В.Ю.Цитология генетика 1992; 26 (2): 32—6.5. Mulvihill JJ. In: Ingall J.R.F. & Mastromarino A/J. Prevention ofhereditary large bowel cancer/New York, Alan R.Liss 1983; 61—85.6. Watson P, Vasen HF, Mecklin JP et al. Am J Med 1994; 96 (6):516—20.7. Watanabe T, Muto T, Savada T, Miyaki M. Cancer 1996; 77: 627—34.8. Syngal S, Fox EA, Li Ch et al. JAMA 1999; 282 (3): 247—53.9. Wijnen JT, Vasen HF, Khan PM et al. N Engl J Med 1998; 339 (8): 511—18.10. Leppert M, Burt R, Hughes JP et al. N Engl J Med 1990; 322 (13): 904—8.11. Brensinger JD, Laken SJ, Luce MC et al. Gut 1998; 43 (4): 548—52.12. Spirio L, Olschwang S, Groden J et al. Cell 1993; 75 (5): 951—7.13. Vogelstein B, Fearon ER, Hamilton SR et al. N Engl J Med 1988; 319 (9):525—32./media/onkology/01_04/151.shtml :: Sunday, 17-Mar-2002 16:27:32 MSK© Издательство Media Medica, 2000. Почта :: редакция, webmaster разделы магнитный доска холодильный централь трубогиб решетка окон озонатор воздуха дезинфекция белье заказать обед люминисцентная краска брусок алмазный надевание бахила безоперационное прерывание беременность средство самооборона фирменый цвет ленинградский вокзал билет ppg краска бензопила импортный soflens comfort доставка кулеров доставка окон виниловый дирижабль o2 optix переводческий бюро электропечь dimplex model elba флюрисцентная краска вагонка половой доска охота пиранья красный площадь сегодня тач-скрин монитор ваза 2113 витрина мороженый корпаративные вечеринка программа шифрование данный сушильный машина ardo теннисный ракетка кожгалантерея квн съемка букмекерский контора шанс видеослот травертин купить каболка выставочный витрина купить блендер электропечь dimplex model amesbury отпуск конец анимация 3d график колодец канализационный пластиковый гравировальный бур кулер тихий компания доминике заказ обед gislaved отзыв огнестойкий краска экг 4у управление ярославль рассылка адрес лечение алкоголизма блюдо фарфор охота лис isdn видеоконференция слабость головокружение близорукость купить nokia 9300i куллер 478 конвейер газонокосилка elmos крупный жилищный комплекс багетный мастерский рак кишка